GC的简史

1. GC的简史

20世纪 30年代，P.舒夫坦和 A.尤肯发展了气固色谱法。P.C.特纳、S.克拉桑、E.克里默接踵于后。气液色谱法则是A.T.詹姆斯和A.J.P.马丁提出的。气固色谱法由于采用了各种特殊性能的吸附剂，现在日益广泛地用于各种气体的分析，但仍受组分的吸附等温线非线性和吸附剂制备重复性差的局限。气液色谱法由于可采用不同性质的固定液，得到更为广泛的应用。由于新的固定液及其制备方法有了新发展，而使固定液流失问题得到较好的克服，现在气相色谱法有时主要指气液色谱法。

2. GCP的概念与起源

药物临床试验质量管理规范，Good Clinical Practice（GCP）是 药物临床试验全过程 的质量标准，包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析、总结和报告。
  
 GCP适用于 为申请药品注册而进行的药物临床试验 。药物临床试验的相关活动应当遵守本规范。
  
 
  
  
  GCP概念的起源 ：
  
 1、对 受试者权益保护 的关注：《纽伦堡法典》、《赫尔辛基宣言》的背景和意义；
  
 2、对药物临床试验 重要性 的认知：磺胺酏剂事件、反应停事件；
  
 
  
  
 历史上发生过的 人体试验类型 ：
  
 1、自体试验（探索真理的献身精神）
  
 2、欺骗试验：在押犯人/触犯法律
  
 3、强迫试验：日本731部队/纳粹德国集中营
  
 4、天然试验：战争、天灾、瘟疫/回顾性研究，以防止更大的灾难发生
  
 5、自愿试验：新药/新技术；健康人/适应症患者
  
 
  
  
  纽伦堡审判（1945-1949） 
  
 1、在纽伦堡，国际军事法庭对在集中营犯下暴行的纳粹医生进行了审判。
  
 2、医学顾问Leo Alexander等撰写了6项条款以判定医学研究的合法性。
  
 3、法庭在此基础上添加4条，判定纳粹医生犯有“非人道罪”
  
 4、法庭审判的解释形成了《纽伦堡法典》： 第一部有关人体研究的国际伦理指南（1947） 
  
 5、纽伦堡法典产生的背景：
  
 （1）二战期间，德国纳粹分子借用科学实验和优生之名，用人体实验杀死了约600万犹太人、战俘及其他无奉者，这些人被纳粹统称为"没有价值的生命"；
  
 （2）为首分子被作为战犯交组伦堡国际军事法庭审判，其中有23名医学方面的专家和教授；
  
 （3） 纽伦堡法庭的审判首次形成了人体试验的基本原则，并作为国际上进行人体试验的行为规范。 
  
 6、《纽伦堡法典》十条
  
 （1）其中最重要的有两条：
  
 一是 “受试者的自愿同意是绝对必要的” ，并解释了知情的要素：在受试者决定参加试验之前，应让其知道试验的本质、持续时间和试验目的；试验的方法和手段都有哪些；可合理预见的所有的不便和危险；参加试验对其健康或其个人的影响。
  
 二是强调试验 对社会要有益 ，同时 强调试验的危险性不能超出人道主义的重要性 。
  
 （2）规定试验中止的原则：
  
 当科研人员判断继续试验对受试者会带来伤害，必须随时中止试验；如果受试者在肉体和精神上已经达到继续进行试验对他而言不太可能承受的情况下，应停止试验。
  
 
  
  
  20世纪涉及伦理的重要事件： 
  
 1、“Tuskegee Trial"：
  
 梅毒：1932年；美国阿拉巴马州；自然病程观察；
  
 600例男性黑人，399例阳性：6个月/40年：100人死于梅毒并发症/40位妻子感染/19例新生儿染病：Belmont报告发表（ 知情同意和IRB诞生，只做了自然观察，没有对疾病进行干预 ）
  
 2、“反应停事件”：
  
 沙立度胺：1959年：德国：海豹样骑形婴儿；
  
 伦兹博士：1961年发表论文“畸形的原因是药物反应停”：15个国家：12000多名； 赫尔辛基宣言 （基于“反应停”和“梅毒”事件而产生）（ 科学认知局限性 ）
  
 美国科学杂志《月球》列为20世纪十大科学错误之一
  
 西德伦兹博士1961年发表论文“畸形的原因是反应停”
  
  药品安全监管史上的分水岭和转折点 ：世界各国政府充分认识到，应 通过立法来要求药物上市前须经过临床试验来评价安全性和有效性 ，以及赋予药品监督管理部门审批新药的权力和行使强制性监督检查的职能。
  
 FDA历史上的女英雄弗朗西斯凯尔西
  
 
  
  
  全球GCP概念的起源与临床试验研究息息相关 
  
 1、1938年：“磺胺酷剂事件”引起美国政府高度重视， 成立FDA 加强对药品上市的监督管理。
  
 2、1947年：英国国立研究委员会提供临床试验专项基金。
  
 3、1952年：Dr.Hill A B分别在《英国医学杂志》和《新英格兰医学杂志》发表题为临床试验的论文。
  
 4、1952年：Dr.Gold H在《美国医学杂志》发表以人为研究对象的论文。
  
 5、1960年：“反应停灾难”促使各国政府加强药物上市前安全性监督，强调动物毒性，试验研究。
  
 6、1964年：第十七次世界卫生大会（WHA 17）作出决议，要求各国卫生负责人制订评价药物安全有效性指导原则。
  
 7、1969年： WHO发表技术报告（No.341-498），对临床前药物安全性试验、药物致畸试验、药物致突变试验、药物致癌试验、药物成癌性评价、药物临床评价及药物国家监督等 提出原则性意见与建议。

3. 国际与国内GCP指南的历史演变和未来方向

        GCP是Good Clinical Practice的缩写，即《药物临床试验质量管理规范》。GCP是规范药物临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告,是一种国际性道德和科学质量标准。GCP不但适用于承担各期(I--IV期)临床试验的人员(包括医院管理人员、伦理委员会成员、各研究领域专家、教授、医师、药师、护理人员及实验室技术人员)，同时也适用于药品监督管理人员、制药企业临床研究员及相关人员。
  
         目前国际通行的GCP是ICH-GCP，我国执行的是CFDA颁布的中国GCP。
  
         ICH是International Council for Harmonization的英文缩写，根据协调会议的内容，即“人用药品注册技术要求国际协调会议”。ICH自1990年成立以来，出台了很多指南，包括质量Q、有效性E、安全性S、多学科M共4个领域。其中，有效性 E系列 包括临床试验的设计、实施、安全性和报告，还涵盖新型生物技术衍生药物和使用药物遗传学/基因组学技术生产的靶向药物等20多个指南。E系列中的E6即ICH-GCP文件。
                                                                                                                          
  *EWG/IWG 代表该版本正在修订中，未正式发布执行
  
       1996年5月1日，批准了ICH GCP（R1）指南。
  
       2016年11月9日，发布最新修订稿ICH E6（R2），也是现行的ICH-GCP指南。
  
       2019年6月1日至6月6日，在荷兰召开会议，ICH-GCP已经进入了新的修订周期R3（E系列文件中ICH E6（R3）EWG代表专家工作组正在进行修订）。
  
        2016年发布的指导原则是自1996年5月制定以来的首次修订，修订目的是为了鼓励在临床试验的方案设计、组织实施、监查、记录和报告中采用更加先进和高效的方法，如计算机化系统、基于风险的质量管理体系和中心化监查等，以保证受试者的权益和临床试验数据的质量。
  
        ICH E6（R2）指导原则未对原版进行结构和文字的修改，而是采用了补充条款的形式，共增加条款26条，涉及总则、名词解释、GCP原则、研究者的职责、申办者的职责和临床试验保存文件等6个章节。
                                          
         ICH于2019年6月1日至6月6日，在荷兰阿姆斯特丹召开会议。会议由16个ICH成员与28个观察员约500名人员参加。在ICH随后发布的会议纪要中，明确表示ICH-GCP已经进入了新的修订周期R3，并在ICH官网公布了R3的修订日程。
                                          
         正在修订中的R3将是对ICH E6（R2）指南的全面修订，其修订目标包括：1.解决在日益多样化的临床试验类型中GCP原则的应用问题，如研究者发起的临床试验、真实世界临床试验等将会制定新的E6指南；2.解决支持监管和医疗决策的数据源管理问题；3.促进新技术在临床试验中合理应用；4.解决当前全球监管环境下的复杂的临床试验问题。
  
         参与修订的EWG（专家工作组）包括来自不同学科的专家，包括临床、统计、数据科学、临床结果评估、法规遵从性以及其他潜在的学科。
  
         ICH E6(R1)为1996年实施，E6(R2)为2016年实施，以当前R3的日程来看，预期等待的时间不会要多久。
  
           在ICH于1996年批准ICH-GCP指南后，中国的GCP指南也诞生并不断发展： 
  
         1998年3年2日，中国卫生部发布了我国《药品临床试验管理规范》（试行）。
  
         1999年9月1日，国家药品监督管理局（SDA）发布《药品临床试验管理规范》。
  
          2003年8月6日，国家食品药品监督管理局（SFDA）发布《药物临床试验质量管理规范》（简称《GCP》），2003年9月1日起施行，该版GCP也是我国现行的GCP。
  
          2015年2月，国家食品药品监督管理总局（CFDA）首次发布微调的第一版修订稿征求意见。
  
          在ICH于2016年11月出台ICH-GCP（R2）后，紧接着中国CFDA在2016年12月出炉变动较大的第二次《GCP》征求意见稿，与ICH-GCP最新修订稿遥相呼应。2017年6月1日，中国CFDA加入了ICH，修订GCP更为必要。2018年7月17日第三次《GCP》（修订草案征求意见稿）发布，目前还处于意见征求阶段。
  
         中国GCP是以ICH-GCP为蓝本，结合我国的实际情况拟定的。要求基本与国际接轨，又基本可行；既符合国际GCP的基本精神，又符合中国的药政管理法规。在文字形式上，与中国的法规及GMP和GLP保持一致。
  
          2003版GCP其内容9000余字，包括13章70条，2个附录。
                                          
         2018年7月，国家药品监督管理局（NMPA）发布了最近一次的《药物临床试验质量管理规范》（修订草案征求意见稿），新版GCP参照ICH-GCP制定，使试验各方责任明确，要求更高，可操作性强，亮点很多。
  
        该征求意见稿在总体框架，以及章节内容上较现行GCP做出了较大幅度地调整和增补，字数由9000余字增加到29000余字，章节由原来的13章70条调整为8章84条，保留了总则、试验方案、研究者、申办者、术语等5个章节，增加了伦理委员会、研究者手册、必备文件管理等3个章节，删除了临床试验前的准备与必要条件、受试者的权益保障、监查员的职责、记录与报告、数据管理与统计分析、试验用药品的管理、质量保证、多中心试验等8个章节。将术语及其定义提前至第二章，便于读者对规范内容的阅读和理解。
                                          
        从GCP的发展历程来看，无论是国际通行的ICH-GCP指导原则还是我国的GCP，其更新频率明显加快，修订周期变短，与快速发展的时代大趋势相一致。
  
        中国已于2017年加入ICH成为正式成员，并于2018年当选管委会成员，中国临床试验已经开始对接全球。对于我国来说，结合国情并借鉴国际通行做法及管理理念，如ICH相关技术指导原则、FDA和EMA相关法规，仍然是制定中国GCP新章程的总体思路。中国现行的《药物临床试验质量管理规范》于2003年实施，至今已近17年，期待中国的新规章早日落地。
  
 1. ICH Guidelines/EfficacyGuidelines
  
 https://www.ich.org/page/efficacy-guidelines
  
 2. ICH INTEGRATEDADDENDUM TO ICH E6(R1):GUIDELINE FOR GOOD CLINICAL PRACTICEE6(R2)
  
 https://database.ich.org/sites/default/files/E6_R2_Addendum.pdf
  
 3. 国家市场监督管理总局.《药物临床试验质量管理规范（修订草案征求意见稿）》.2018-7-17
  
 http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2101/329610.html

4. gcp是什么？

GCP即药物临床试验质量管理规范，是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告。GCP与“赫尔辛基宣言”的原则相一致，使试验受试者的权益、安全及健康得到保护，同时亦保证了试验资料的准确性、真实性及可信性。 
gcp证书一般都是指SFDA（国家食品药品监督管理局）培训机构颁发的证书，800元/次，网络考试，一般情况下都能过。

法则
第一章 总则
第一条 为保证药品临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全，根据《中华人民共和国药品管理法》，参照国际公认原则，制定本规范。
第二条药品临床试验管理规范是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织、实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告。
第三条 凡药品进行各期临床试验，包括人体生物利用度或生物等效性试验，均须按本规范执行。
第四条 所有以人为对象的研究必须符合《赫尔辛基宣言》和国际医学科学组织委员会颁布的《人体生物医学研究国际道德指南》的道德原则，即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。
以上内容参考：百度百科-药物临床试验质量管理规范